作者：仲崇星 北京豐臺醫院(橋南部)

魯米那B乳腺腫瘤更具侵襲性雌激素受體陽性(ER+)以侵襲性臨床行為和高轉移擴散風險為特征的乳腺癌。潛在的病理分子事件仍然知之甚少，缺乏可操作的遺傳驅動因素，這阻礙了新治療策略的發展。

在這里，我們報道了一種新的腫瘤特異性嵌合轉錄物RAD51AP1-DYRK4優先在腔B腫瘤中表達。200 ER分析+檢測到乳腺腫瘤RAD51AP1-DYRK4在19個腫瘤中過度表達(9.5%)，其在腔B腫瘤中顯著富集(17.5%)。的異位表達RAD51AP1-DYRK4，但不是野生型RAD51AP1，導致MEK/ERK信號的顯著激活，并賦予增加的細胞運動性和跨內皮遷移。更重要的是，RAD51AP1-DYRK4似乎通過在MEK抑制下減弱HER2/PI3K/AKT的代償性激活來賦予對MEK抑制劑曲馬替尼增加的敏感性。

這一發現揭示了腔B腫瘤分子病理生物學的一個新領域，并為過度表達這種融合的更具侵襲性的乳腺腫瘤暗示了潛在的新治療機會。

有效的預測和治療方法以避免在更具侵襲性和轉移性形式的腔內乳腺腫瘤的治療中的潛在障礙仍有待開發。RAD51AP1-DYRK4融合可能是在腔內乳腺腫瘤中報道的最頻繁表達的腫瘤特異性融合轉錄物。這一發現揭示了這些腫瘤分子病理生物學的一個新領域，揭示了一種新形式的分子事件，可能賦予它們的侵略性和轉移傾向的行為。這項研究也提示了在腫瘤治療中靶向融合驅動的MEK信號的潛力。RAD51AP1-DYRK4–表達腔內乳腺腫瘤。

雌激素受體陽性(雌激素受體+)乳腺癌又稱腔內乳腺癌，可分為A、B固有亞型。魯米那B乳腺癌占所有乳腺癌的15%–20%，并且是年輕女性中最常見的亞型.雖然內腔A腫瘤可以用內分泌療法有效地治療，但是內腔B腫瘤的特征在于更高的增殖指數、更具攻擊性的行為和內分泌抗性。臨床上，luminal B癌顯示早期復發率增加，其轉移時間模式類似于基底樣乳腺癌，并且治療選擇限于伴隨的內分泌和化療.除了較高的生長因子信號活性，其潛在的病理分子事件仍不清楚。最近的轉錄組和基因組測序研究揭示了在這些腫瘤中缺乏可操作的致癌驅動因子，這阻礙了新的診斷和治療策略的發展。

在以前的研究中，我們發現了一個循環ESR1-CCDC1706%–8%的luminal B乳腺癌中的重排賦予了增強的侵襲性和降低的內分泌敏感性.這種融合隨后被其他幾項研究證實.在這項研究中，通過對來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的RNA測序(RNA-seq)數據的大規模分析，我們發現了一個腫瘤嵌合轉錄物，RAD51AP1-DYRK4這在幾乎所有人類正常組織中是沉默的，但在3.6%-9.5%的腔內乳腺癌中明顯過度表達。更重要的是，這種嵌合體的過度表達與腔B型乳腺癌相關(7%–17.5%)，并且傾向于出現在陰性的腫瘤中ESR1-CCDC170重新安排。在這項研究中，我們研究了RAD51AP1-DYRK4在更具侵襲性的腔型乳腺癌中的分子特征、臨床相關性、致癌性和治療作用。我們發現RAD51AP1-DYRK4增強了MEK/ERK信號的激活，增加了腔內乳腺癌的侵襲性，更重要的是通過抑制MEKi誘導的PI3K/AKT激活賦予了MEK抑制劑(MEKi)敏感性。

在這項研究中，我們對TCGA RNA-seq數據的大規模分析揭示了新的腫瘤RAD51AP1-DYRK4融合轉錄物異位并優先表達于luminal B乳腺癌。這一發現揭示了腔B腫瘤分子病理生物學的一個新領域，揭示了一種新形式的分子事件，這種事件可能賦予它們的侵略性和轉移傾向的行為。據我們所知，RAD51AP1-DYRK4融合可能是在腔內乳腺腫瘤中報道的最頻繁表達的腫瘤特異性融合轉錄物。這項研究還表明了融合驅動的MEK信號在治療表達RAD51AP1-DYRK4的腔內乳腺腫瘤中的潛在作用。