作者：張亞楠 北京市大興區龐各莊鎮中心衛生院

糖尿病的病因和發病機制極為復雜，至今未完全闡明。不同類型糖尿病的病因不盡相同，即使在同一類型中也存在著異質性。總的來說，遺傳因素及環境因素共同參與其發病過程。
1.環境因素
（1）病毒感染：據報道與T1DM有關的病毒包括風疹病毒、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、腦心肌炎病毒和巨細胞病毒等。病毒感染可直接損傷胰島β細胞，迅速、大量破壞β細胞或使細胞發生微細變化、數量逐漸減少。病毒感染還可損傷胰島β細胞而暴露其抗原成分、啟動自身免疫反應，這是病毒感染導致胰島β細胞損傷的主要機制。
（2）化學毒性物質和飲食因素：鏈脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病動物模型以及滅鼠劑吡甲硝苯脲所造成的人類糖尿病可屬于非自身免疫性胰島β細胞破壞（急性損傷）或自身免疫性胰島β細胞破壞（小劑量、慢性損傷）。母乳喂養期短或缺乏母乳喂養的兒童T1DM發病率增高，認為血清中存在的與牛乳制品有關的抗體可能參與β細胞破壞過程。
2．自身免疫 許多證據提示T1DM為自身免疫性疾病：①遺傳易感性與HLA區域密切相關，而HLA區域與免疫調節以及自身免疫性疾病的發生有密切關系；②常伴發其他自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、艾迪生病等；③早期病理改變為胰島炎，表現為淋巴細胞浸潤；④許多新診斷患者存在各種胰島細胞抗體；⑤免疫抑制治療可預防小劑量鏈脲佐菌素所致動物糖尿病；⑥同卵雙生子中有糖尿病的一方從無糖尿病一方接受胰腺移植后迅速發生胰島炎和β細胞破壞。在遺傳的基礎上，病毒感染或其他環境因素啟動了自身免疫過程，造成胰島β細胞破壞和T1DM的發生。
（1）體液免疫：已發現90％新診斷的T1DM患者血清中存在胰島細胞抗體，比較重要的有胰島細胞胞漿抗體（ICA）、胰島素自身抗體（IAA）、谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體和胰島抗原2（IA-2）抗體等。胰島細胞自身抗體檢測可預測T1DM的發病及確定高危人群，并可協助糖尿病分型及指導治療。GAD抗體和IA-2抗體還可能通過“分子模擬”機制，導致胰島β細胞損傷。
（2）細胞免疫：在T1DM的發病機制中，細胞免疫異常更為重要。T1DM是T細胞介導的自身免疫性疾病，免疫失調體現在免疫細胞比例失調及其所分泌細胞因子或其他介質相互作用紊亂，其間關系錯綜復雜，現人為將其簡單分為三個階段：
1）免疫系統的激活：指T淋巴細胞與胰島β細胞的相互識別、接觸及免疫細胞的激活。當免疫耐受遭到破壞時，胰島β細胞自身成分可能被當成抗原物質；或在環境因素作用下，病毒感染、化學毒物或食物因素直接或間接使胰島β細胞自身抗原得以表達或因細胞損傷而被釋放出來。抗原被巨噬細胞攝取、加工，所形成的多肽片段與巨噬細胞內HLAⅡ類分子的肽結合區結合成復合物，轉運至巨噬細胞膜表面，被提呈給輔助性T淋巴細胞（Th）。巨噬細胞和Th在此過程中被激活，釋放干擾素（IFN）-γ、白介素（IL）-1β和各種細胞因子，募集更多的炎癥細胞，產生免疫放大效應。
2）免疫細胞釋放各種細胞因子：Th按照所分泌淋巴因子不同分為Th1和Th2兩個亞類。Th1主要分泌IL-2、IL-1、TNF-α、TNF-β、INF -γ等；Th2主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。各種細胞因子在胰島自身免疫炎癥反應及β細胞殺傷中發揮不同作用。總的來說，有的細胞因子促進胰島炎癥反應，大量破壞β細胞，如IL-12、IL-2、INF-γ等；有的細胞因子下調自身免疫性，對β細胞有保護作用，如IL-4、IL-10等；有的細胞因子表現為雙向作用，如IL-1和TNF-α，但當它們在外周血及局部組織中濃度顯著增高時，主要表現為β細胞損傷作用；細胞因子之間還可產生協同效應。上述提示Th1和Th2之間存在相互調節和制約的關系，糖尿病患者Th1及其細胞因子比例增高，Th2及其細胞因子比例降低，免疫調節紊亂與糖尿病發病有密切關系。
3）胰島β細胞損傷的機制：免疫細胞通過各種細胞因子（如IL-1β、TNF-α、IN-γ等）或其他介質單獨或協同、直接或間接造成β細胞損傷，促進胰島炎癥形成。T1DM胰島β細胞破壞可由于壞死或凋亡，其中凋亡更為重要。
3．自然史糖尿病的發生發展經歷以下階段：①個體具有遺傳易感性，在其生命的早期階段并無任何異常；②某些觸發事件如病毒感染引起少量胰島β細胞破壞并啟動自身免疫過程；③出現免疫異常，可檢測出各種胰島細胞抗體；④胰島β細胞數目開始減少，仍能維持糖耐量正常；⑤胰島β細胞持續損傷達到一定程度時（通常只殘存10％β細胞），胰島素分泌不足，糖耐量降低或出現臨床糖尿病，需用胰島素治療；⑥最后胰島β細胞幾乎完全消失，需依賴胰島素維持生命。