作者：仲崇星 北京豐臺醫院(橋南部)

我們進行了一項跨越10，135個基因的基因組水平的功能篩選，以研究其過度表達賦予選擇性雌激素受體降解物抗性的基因。與此同時，我們對60例ER患者的配對治療前和治療后活檢標本進行了全外顯子組測序+對er靶向治療產生耐藥性的轉移性乳腺癌。此外，我們進行了實驗來驗證耐藥基因/途徑，并確定克服耐藥性的藥物組合。

候選耐藥基因的途徑分析表明，FGFR、ERBB、胰島素受體和MAPK途徑代表了耐藥的關鍵模式。FGFR途徑是通過FGFR1、FGFR2，或者FGF3放大或FGFR2耐藥后活檢中有24例(40%)出現突變。在24個表現出FGFR/FGF改變的耐藥后腫瘤中的12個中，這些改變是在er指導的治療的選擇性壓力下獲得或富集的。在試管內ER實驗+乳腺癌細胞證實，FGFR/FGF改變導致氟維司群耐藥以及對CDK4/6抑制劑palbociclib的交叉耐藥。耐藥細胞系的RNA測序表明，FGFR/FGF通過內質網重編程和MAPK通路的激活誘導耐藥。FGFR抑制劑、MEK抑制劑和/或SHP2抑制劑逆轉了耐藥表型。

我們的結果表明，FGFR途徑是一種獨特的獲得性耐藥機制，可以被FGFR和/或MAPK途徑抑制劑所克服

基因組水平的過表達篩選揭示了針對SERDs的廣譜抗性機制，這可以為研究雌激素受體(ER)導向療法的抗性以及ER中ER依賴性的生物學的研究人員提供資源+乳腺癌。我們證明了激活FGFR/FGF改變是雌激素受體定向治療和CDK4/6抑制劑獲得性耐藥的一種機制+并且可以通過針對er和FGFR途徑的聯合治療來克服。在轉移性腫瘤活檢中檢測到靶向的、克隆獲得的基因改變，突出了系列腫瘤檢測對剖析人類乳腺癌耐藥機制的價值及其在指導臨床治療中的潛在應用。

大約70%的乳腺癌表達雌激素受體(ER)，雌激素信號驅動乳腺癌細胞生長和進展(一).雖然內分泌療法，包括他莫昔芬、芳香化酶抑制劑(AI)和選擇性雌激素受體降解劑(SERD)氟維司群已經提高了雌激素受體患者的存活率+乳腺癌，在轉移背景下，對內分泌療法的抗性幾乎是普遍的.

盡管已經提出了各種他莫昔芬和AI抗性的抗性機制，包括ER表達的損失或改變，以及調節替代信號轉導途徑，對SERDs的抗性機制仍然研究不足。在患者中鑒定的內分泌抵抗機制包括ER本身的獲得性突變，獲得性激活突變ERBB2，功能喪失NF1，以及MAPK途徑基因的其他改變.其他臨床相關機制仍有待確定。

綜上所述，我們從基因組水平的功能獲得性篩查和患者樣本的基因組譜分析中得出的結果表明，激活FGFR途徑的改變是MBC患者對多種形式的內質網靶向治療產生獲得性耐藥的一種獨特機制，這種機制可以被FGFR和/或MAPK途徑抑制劑所克服。

我們的發現與最近發表的兩項研究一致。福米薩諾和他的同事發現FGFR1擴增作為對CDK4/6抑制劑的抗性機制在這項研究中，FGFR1敲低使FGFR1擴增的CAMA-1細胞對氟維司群/帕博昔布敏感，并且在氟維司群/帕博昔布中添加FGFR抑制劑erdafitinib進一步誘導患者來源的異種移植物中的腫瘤消退。在另一項研究中，Drago和他的同事證明了FGFR1擴增賦予了對er、PI3K和CDK4/6抑制劑的抗性，同時保留了TORC敏感性.我們的結果通過多種新發現擴展了我們對內分泌抵抗的理解，通過功能篩選確定了與內分泌抵抗相關的新通路和基因，證明了在匹配的腫瘤樣本中對內分泌治療和/或CDK4/6抑制劑產生抵抗后獲得了多種FGFR通路改變，并強調了可以克服這種抵抗的治療藥物

總之，功能基因組篩選和治療前后活檢的基因組分析的整合揭示了FGFR途徑是內分泌治療和ER中CDK4/6抑制劑的重要耐藥機制+乳腺癌。隨著SERDs和CDK4/6抑制劑在臨床上的使用越來越多，我們預計FGFR/FGF改變的患病率在未來可能會增加。用FGFR抑制劑或靶向下游MAPK信號的藥物靶向FGFR通路可能改善FGFR/FGF基因異常患者的臨床結果。此外，我們的研究強調需要在耐藥時對轉移性活檢或血液活檢進行排序，以識別有這些改變的患者，他們可能受益于靶向FGFR途徑。